【人物与科研】上海科技大学杨晓瑜教授课题组：β-吲哚环戊烯酰胺的区域选择性以及对映选择性合成
导语
吲哚衍生物是药物化学中最具优势的杂环化合物之一，同时也是活性天然产物以及材料科学中的一个重要组成部分。所以，吲哚的催化不对称衍生化反应吸引了广大有机化学家的关注。其中，β-吲哚环戊酮和β-吲哚环戊胺中的环戊烯酮结构具有相对“平面”的构象，因而它们的催化不对称合成成为了该领域的难点之一。近日，上海科技大学物质科学与技术学院杨晓瑜教授课题组通过手性阴离子催化实现了β-吲哚环戊烯酰胺的区域选择性以及对映选择性合成（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201807010）。
杨晓瑜教授简介
杨晓瑜，上海科技大学物质科学与技术学院助理教授，博士生导师。2007年于南京大学化学化工学院获得学士学位；2012年于上海有机化学研究所获得有机化学博士学位（导师：俞飚研究员）；2013-2016年间在加州大学伯克利分校以及劳伦斯伯克利国家实验室从事博士后研究，研究方向是不对称催化方法学以及化学生物学，合作导师是Dean Toste教授。2016年6月起，杨晓瑜加入上海科技大学物质科学与技术学院，任助理教授、研究员、课题组组长。杨晓瑜教授获得上海市浦江人才计划等荣誉。目前课题组的研究方向包括不对称催化、天然产物全合成以及化学生物学。
前沿科研成果
β-吲哚环戊烯酰胺的
区域选择性以及对映选择性合成
吲哚衍生物是药物化学中最具优势的杂环化合物之一。到目前为止，已有超过1万种具有生理活性的吲哚衍生物被发现。同时，它也是活性天然产物以及材料科学中常见的组成部分。烯酰胺类化合物具有丰富的化学转化活性，因而在有机合成中是一类非常有价值的化合物，被广泛应用于含氮杂环化合物的构建以及手性胺类物质的合成。基于以上两点，在吲哚的不对称衍生化反应中引入烯酰胺官能团将具有重要意义，所得产物无论在药物化学或者天然产物的全合成领域都将具有重要应用价值。
在众多吲哚取代的烯酰胺类化合物中，作者特别感兴趣的是β-吲哚环戊烯酰胺。首先，吲哚对环戊烯酮的直接不对称加成反应比吲哚对链状α,β-不饱和酮以及环己烯酮的不对称加成反应更具挑战性，这可能是环戊烯酮独特的“平面”构象造成的。仅有的两例相关报道都需要在环戊烯酮α位引入次烷基取代，以确保反应活性以及对映选择性控制（图1a）。其次，β-吲哚环戊胺是一类构象受限的高色胺衍生物，其优异的选择性血清再吸收抑制剂（SSRIs）活性吸引着众多研究人员，其中(1S,3R)-5-CN衍生物的活性比直链高色胺高十倍。然而，目前该类手性化合物还只能通过消旋产物的拆分来获得。
图1. 手性β-吲哚环戊烯酰胺及其应用
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
直接合成β-取代烯酰胺的方法之一是亲核试剂直接对α,β-不饱和亚胺盐的亲核加成反应。α,β-不饱和亚胺盐是有机催化中一类关键的中间体，很多手性二级胺和一级胺催化剂的催化模式都基于该中间体。近年来，另一种利用该中间体的新颖不对称催化模式也得到了快速发展，那就是手性阴离子催化[或者也被叫做抗衡阴离子诱导的不对称催化（ACDC）]。例如，List课题组率先通过手性磷酸铵盐将该不对称催化模式引入到α,β-不饱和醛的不对称氢转移和环氧化反应中。之后，Bandini以及Toste课题组也报道了通过手性阴离子诱导对原位生成的α,β-不饱和亚胺盐进行不对称加成反应，从而合成各种手性烯酰胺化合物（图2a）。然而，与这些基于α,β-不饱和醛亚胺盐的不对称反应相比，基于α,β-不饱和酮亚胺盐的不对称反应的发展却缓慢很多，这很可能是由于该类中间体难以合成以及对映选择性控制较差造成的。
图2. 利用手性阴离子催化实现
α,β-不饱和亚胺盐的催化不对称反应
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最近，Kartika课题组报道了通过温和的方法由α-羟基烯酰胺产生非对称2-氮烯丙基正离子，从而实现各种亲核试剂对其α’位的区域选择性官能团化反应。在杨晓瑜课题组使用手性磷酸催化剂对相同底物的不对称催化反应进行的研究中，作者发现了一个意外的重排反应：当使用吲哚作为亲核试剂时，β-取代环戊烯酰胺产物（而非α’取代产物）可以高区域选择性和对映选择性被合成。作者认为该反应经历手性阴离子诱导过程，产物由吲哚对重排产生的α,β-不饱和亚胺盐的不对称加成反应得到（图2b）。
经过仔细地优化反应条件之后，作者发现以1-萘取代的螺环磷酸为催化剂（10 mol%）、以甲苯作为溶剂、在45 ℃下反应为最优反应条件。在该条件下，各种取代吲哚以及N-取代基和α-取代基不同的烯胺底物都可以很好地兼容，以优异的区域选择性和对映选择性得到β-吲哚环戊烯酰胺产物（图3）。这一结果显示，该方法具有良好的适用性。
图3. 手性阴离子催化实现β-吲哚环戊烯酰胺的
区域选择性及对映选择性合成
对于这样一个意外发现的反应，作者开展了一系列实验对该反应的具体机理进行了研究。首先，在标准反应中如果不加入吲哚作为亲核试剂，该反应仍能迅速地生成二烯酰胺的混合物5a、5a’以及5a’’，其中5a’’的产生可能是由快速的1,5-氢迁移导致的（图4，eq 1）。把二烯酰胺混合物作为底物，再加入吲哚作为亲核试剂，在相同的优化反应条件下，β-吲哚产物的对映体比例为95:5（图4，eq 3）。相反地，底物2a在之前Kartika小组的反应条件下（Py.HOTf作为催化剂），不加入吲哚作为亲核试剂时是没有反应的，这一显著的反应活性差异可能和作者在该反应中发现的不同区域选择性直接相关（图4，eq 2）。最后，为了验证手性阴离子配对的α,β-不饱和亚胺盐是该反应中关键的中间体，作者选择另外一种可以产生该关键中间体的底物6a进行反应。该底物在相同的优化条件下也能以优异的对映选择性得到相同的β-吲哚环戊烯酰胺产物（图4，eq 4）。基于以上的反应事实，作者认为底物2a、二烯酰胺混合物5a、5a’、5a’’以及底物6a都能在优化的条件下产生共同的手性反应中间体。
图4. 初步的反应机理实验研究
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于以上的机理实验结果以及与南开大学彭谦教授课题组合作的DFT机理计算研究，作者提出了该反应的机理。α-羟基环戊烯酰胺2a在Brønsted酸的作用下，首先生成2-氮烯丙基正离子中间体INT1，该中间体若直接接受亲核试剂进攻则生成α’-取代的产物。另外一种可能的反应途径是INT1能进一步发生β-氢消除反应生成二烯酰胺化合物。DFT计算发现，在手性磷酸催化剂作用下，该消除反应的活化能低于直接加成反应的活化能，这很好地解释了作者在该反应中发现的区域选择性改变现象。所得二烯酰胺混合物可以在手性磷酸作用下进一步质子化，生成更稳定的α,β-不饱和亚胺盐中间体INT2，最终在手性阴离子的诱导下实现吲哚对其的不对称加成反应。β-羟基环戊烯酰胺6a则可以在手性磷酸作用下直接发生脱水反应，同样生成关键中间体INT2。Py.HOTf催化剂不能催化β-氢消除反应也很好地解释了Kartika小组之前发现的单一α’-加成区域选择性。
图5. DFT支持的反应机理
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了证明这一方法的潜在应用，作者还开展了手性产物的转化研究。在温和的酸性条件下，产物3a可被水解成2,3-二取代环戊酮7a；而在氢化条件下，产物3a可被还原成构型受限的高色胺衍生物8a。在这两个反应中，手性产物的对映选择性都可以得到很好地保持。
图6. 手性产物的进一步转化
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结，作者报道了一种通过手性阴离子催化吲哚对α,β-不饱和亚胺盐加成反应，高区域选择性和对映选择性合成β-环戊烯酰胺的新方法。该反应所得手性产物向一系列有用吲哚衍生物的立体专一性转化证明了该反应的实用性。同时，该工作也揭示了一种产生手性阴离子配对的α,β-不饱和酮类亚胺盐的新方法，这一结果同时得到了初步机理实验以及DFT计算的支持。作者期待利用这一新方法发展更多实用的不对称催化反应。
杨晓瑜教授团队的博士后Subramani Rajkumar和博士生汪家文并列为该研究工作的第一作者。该工作得到“青年项目”、国家自然科学基金委、上海市浦江人才计划和上海科技大学的资助。南开大学彭谦教授课题组为本工作提供了理论计算支持。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201807010）。
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